Biopharmazeutische Herstellung
Wo sich ein digitaler Zwilling in einem Prozess für rekombinante Proteine auszahlt
Ein Hersteller eines rekombinanten therapeutischen Proteins fragt, wo sich ein digitaler Zwilling zuerst auszahlt: im Upstream, bei der Rückfaltung oder in der Aufreinigung.
Die Herausforderung
Der Prozess hat viele Schritte, und die Ausbeuteverluste summieren sich über alle Schritte. Die Rückfaltung ist oft der ausbeutekritische Schritt: Sie reagiert empfindlich auf Proteinkonzentration, Redoxbedingungen, pH, Temperatur und Zeit.
Ergebnisse kommen nach jedem Schritt offline, und ein Großteil des Know-hows, das den Prozess auf Kurs hält, liegt bei erfahrenen Mitarbeitenden. In der GMP-Herstellung muss jedes Modell, das Entscheidungen unterstützt, zudem vor der QA vertretbar sein.
Der Kunde
Ein biopharmazeutischer Hersteller, der ein rekombinantes therapeutisches Protein in E. coli produziert. Es wird als Inclusion Bodies exprimiert, anschließend rückgefaltet und in mehreren Chromatographieschritten aufgereinigt.
Unser Ansatz
Wir starten mit Literatur und öffentlichen Quellen, nicht mit Annahmen über den Prozess des Kunden, und skizzieren für jede Stufe mögliche Hebel als zu prüfende Hypothesen:
- Upstream: Fermentation, überwacht gegen einen Golden Batch, mit Soft-Sensoren für Biomasse und die Bildung von Inclusion Bodies
- Rückfaltung: ein hybrides Modell der Rückfaltungsausbeute in Abhängigkeit von den Bedingungen, um Bedingungen in silico vor dem Labor zu testen
- Downstream: Modelle der Chromatographieschritte, um zu sehen, wo Produkt verloren geht
Geschätzte Effekte
35–70%
weniger Rückfaltungsexperimente
Spanne aus veröffentlichten Industrie-Fallstudien zu Experimenten, die durch hybride Modelle gesteuert werden.
≈ 3%
mehr Produkt pro +1 Prozentpunkt Rückfaltungsausbeute
Illustrativ: angenommen werden 30% Rückfaltungsausbeute und unveränderte Downstream-Schritte.
Stunden statt Wochen
zum Screening einer Rückfaltungsbedingung
Ein Lauf am Modell statt eines Laborexperiments.
Schätzungen, die an den Prozessdaten des Herstellers zu prüfen sind, bevor eine PoC-Variante gewählt wird – keine Ergebnisse.
So kommen wir zum PoC
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01
Einstiegsunterlage
Die identifizierten Prozessstufen, mögliche Hebel und die benötigten Daten, unter Vorbehalt formuliert und auf Basis der Literatur.
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02
Prozessdaten
Ein P&ID, eine Prozessbeschreibung und die heute vorhandenen Daten.
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03
Geprüfte Hypothesen
Jeder Hebel wird anhand der realen Daten nach Nutzen, Komplexität und Kosten bewertet.
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04
PoC-Varianten
Eine oder zwei empfohlene Varianten, umgesetzt als Machbarkeitsstudie (Phase 0) mit festem Umfang und vorab vereinbarten Erfolgskriterien.
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05
Weg in die Herstellung
Ist der PoC erfolgreich, durchläuft das Modell unser Qualifizierungs-Framework in Richtung GMP-Einsatz.
Was wir angefragt haben
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P&ID
Ausrüstung und Messstellen für die betrachteten Stufen.
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Prozessbeschreibung
Schritte, Sollwerte sowie die kritischen Parameter und Qualitätsattribute je Stufe.
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Verfügbare Daten
Welche Signale und Laborergebnisse es gibt, in welcher Form und über wie viele Chargen.
Was Sie erhalten
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Gezielte Investition
Der Aufwand fließt in die Stufe, in der sich ein Modell zuerst auszahlt, nicht in alle gleichzeitig.
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Weniger Laborexperimente
Rückfaltungsbedingungen werden in silico getestet, bevor sie ins Labor gehen.
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Frühere Warnung
Eine schwache Charge wird während des Laufs erkannt statt erst nach der Freigabeprüfung.
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Ein Modell, das die QA akzeptieren kann
Ein dokumentierter, gestufter Weg zu einem qualifizierten Modell.
Alles oben Genannte ist eine Hypothese auf Basis von Literatur und öffentlichen Quellen. Prioritäten setzen wir erst, wenn der Hersteller seine Prozessdaten bestätigt hat.
Haben Sie einen ähnlichen Prozess?
Erzählen Sie uns davon. Wir sagen Ihnen, wo sich ein Modell zuerst auszahlt und welche Daten Sie brauchen.
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